La forme soluble du récepteur 2 du VEGF est capable d'inhiber sélectivement la lymphangiogénèse. Cela donne l'espoir d'une transplantation de cornée dans les yeux à haut risque. L'article d'aujourd'hui est consacré au sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase.
La lymphangiogénèse joue un rôle crucial dans la survie des greffons, car elle est le bras afférent de l'arc réflexe immunitaire. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la lymphangiogénèse présentent donc un intérêt particulier. Ici, il y a la possibilité d'une intervention thérapeutique en bloquant spécifiquement la lymphangiogénèse.
L’essentiel à retenir que l’inhibiteur de la tyrosine kinase
Dans le modèle de greffe de cornée murine, le VEGF-TrapR1R2, qui inhibe à la fois la lymphangiogenèse et l'angiogenèse, est convaincant. L'utilisation expérimentale de l'anticorps (mF4-31C1) et de l'inhibiteur de l'intégrine α5β1 (JSM6427) est associée à une survie prolongée du greffon après une greffe de cornée. La forme soluble du récepteur 2 du VEGF est également capable d'inhiber sélectivement la lymphangiogénèse. Ces résultats donnent de l'espoir pour la transplantation de cornée dans les yeux à haut risque ! L'article d'aujourd'hui est consacré au sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase. Les médecins sont confiants sur l’efficacité de ces greffons sur les cellules récepteurs.
Blocage du VEGF : différentes substances avec une seule et même cible
Découvert il y a quelques années, le Sunitinib est devenu l’inhibiteur par excellence de la tyrosine en kinase. Les anticorps du VEGF (bevacizumab, ranibizumab), les aptamères (pegaptanib) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib, vatalanib) ont le même objectif : bloquer la lymphangiogenèse/angiogénèse pour obtenir une survie prolongée du greffon cornéen.
Sunitinib : Combattre en plusieurs endroits à la fois
Une étude de 2013 porte sur l'influence du sunitinib sur la lymphangiogenèse et l'angiogenèse de la cornée. Le sunitinib appartient au groupe des inhibiteurs de la tyrosine kinase à cibles multiples. Ce médicament est capable d'inhiber le récepteur du VEGF, le récepteur du PDGF, le récepteur du facteur des cellules souches (c-kit) et le récepteur de la tyrosine kinase Ret.1
Le sunitinib donne de l'espoir aux patients oncologiques
Le sunitinib a jusqu'à présent été utilisé dans le traitement de diverses tumeurs. Il s'agit notamment des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes non résécables/métastatiques (après l'échec du traitement par l'imatinib), du carcinome rénal avancé/métastatique et des tumeurs neuroendocrines pancréatiques non résécables/métastatiques. Plus d'informations à ce sujet dans l'article de la semaine prochaine.2,3
L'effet du sunitinib confirmé par des études expérimentales
Les recherches de Kodera et al. ont déjà révélé l'effet antilymphangiogénique du sunitinib en bloquant le récepteur 3 du VEGF. Kodera et al. ont utilisé à cette fin un modèle de cancer du sein murin.4 Un effet antiangiogénique du sunitinib a pu être démontré dans les cornées de lapin par l'inhibition du récepteur 2 du VEGF.5 Sur la base de ces données, le groupe de recherche de Detry a examiné de plus près l'effet antilymphangiogénique de ce médicament. Grâce à leur étude expérimentale, le groupe de recherche a pu montrer que le sunitinib peut inhiber la lymphangiogénèse in vivo dans une mesure bien plus importante qu'on ne le pensait auparavant. Le recrutement de cellules F4/80 joue un rôle crucial dans ce processus.1
Vaisseaux lymphatiques de la cornée : ne restent plus cachés grâce à la coloration immunohistochimique
Dans l'étude expérimentale du groupe de recherche autour de Detry, le groupe d'animaux expérimentaux était composé de souris C57BL/6 mâles âgés de 6 semaines. Une néovascularisation de la cornée a été induite par la cautérisation. Bien sûr, les animaux ont été anesthésiés par voie intrapéritonéale avec du chlorhydrate de kétamine et de la xylazine. Après avoir tué les animaux d'essai conformément aux exigences du bien-être animal, la cornée désormais néovascularisée pourrait être enlevée à différents moments. Il a ensuite été conservé dans une solution alcoolique à 70 % à température ambiante pendant une heure. Un double marquage immunohistochimique des vaisseaux sanguins et lymphatiques de la cornée a été effectué avec des anticorps contre LYVE-1 (récepteur endothélial de l'acide hyaluronique 1 des vaisseaux lymphatiques) et CD31 (marqueur d'angiogenèse). Le tout a ensuite été visualisé par marquage avec un anticorps secondaire fluorescent.1
Le sunitinib entraîne une réduction significative de la densité des vaisseaux lymphatiques de la cornée
Après la cautérisation, les premières structures lymphatiques apparaissent dans les cornées murines non traitées au bout de 3 jours seulement. Entre le 7e et le 21e jour, on observe la plus forte densité de vaisseaux lymphatiques. L'administration quotidienne de 40 mg/kg de sunitinib a entraîné une densité de vaisseaux lymphatiques significativement plus faible chez les animaux de laboratoire par rapport au groupe non traité : le 6e et le 17e jour après la cautérisation, une densité de vaisseaux lymphatiques significativement plus faible a été observée dans le groupe sunitinib. Cela peut s'expliquer par l'effet inhibiteur précoce du sunitinib sur la croissance et l'élongation des vaisseaux lymphatiques.1
Le sunitinib entraîne une régression de la néovascularisation de la cornée
Le sunitinib a également réussi à inhiber l'angiogenèse. Les cornées des animaux de laboratoire ont été enlevées le 6e, 11e et 17e jour après la cautérisation et colorées par immunohistochimie. Le 17e jour après la cautérisation, le groupe sunitinib a montré une densité de vaisseaux sanguins significativement réduite par rapport au groupe de contrôle. Le mécanisme d'action de la drogue peut être expliqué comme suit : Le sunitinib inhibe l'élongation des vaisseaux et entraîne en outre leur régression.